化学药物(制剂)

1、化学药物（制剂）质量标准建立的规范化过程技术指导原则,质量研究内容的确定1、研制药物的特性 应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响。2、制备工艺对药物质量的影响 通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。3、药物的稳定性 确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。,(二)方法学研究,方法学研究包括方法的选择和方法的验证。 通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性;检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性;有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。 选择的试验方法应经过方法的验证。,(三)质量标准的制订,根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中华人民共和国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准

2、。质量标准一般应包括药品名称(通用名、汉语拼音名、英文名)，化学结构式，分子式，分子量，化学名(对原料药)，含量限度，性状，理化性质(原料药)，鉴别，检查(原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等)，含量(效价)测定，类别，规格(制剂)，贮藏，制剂(原料药)，有效期等项内容。各项目应有相应的起草说明。,制剂质量研究的一般内容,1、性状 制剂的性状是考察样品的外形和颜色。 如片剂应描述是什么颜色的压制片或包衣片(包薄膜衣或糖衣)，除去包衣后片芯的颜色，以及片子的形状，如异形片(长条形，椭圆形，三角形等);片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。注射液一般为澄明液体(水溶液)，但也有混悬液或粘稠性溶液，需注意对颜色的描述，还应考察贮藏过程中性状是否有变化。,制剂质量研究的一般内容,2、鉴别通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。,制剂质量研究的一般内容,3、检查 各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应

3、的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度、杂质(或已知杂质)等检查;缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查;小剂量制剂(主药含量低)应进行含量均匀度检查;注射剂应进行pH值、颜色(或溶液的颜色)、杂质(或已知杂质)检查，注射用粉末或冻干品还应检查干燥失重或水分，大体积注射液检查重金属与不溶性微粒等。 以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说明。,制剂质量研究的一般内容,3.1含量均匀度 含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末等制剂中每片(个)含量偏离标示量的程度。以下制剂一般应进行含量均匀度检查：（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于10mg(含10mg)的品种或主药含量小于每片(个)重量5%的品种。 (2)其它制剂，标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%的品种。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片(个)标示量不大于25mg者，应进行含量均匀度研究。,制

4、剂质量研究的一般内容,3.2溶出度溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。以下品种的口服固体制剂一般应进行溶出度检查:(1)在水中难溶的药物。(2)因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种(包括易溶性药物)。(3)对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。,制剂质量研究的一般内容,3.3释放度释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂均应进行释放度研究。通常应测定至少三批样品。,制剂质量研究的一般内容,3.4杂质制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质进行考察。制剂中杂质的考察重点是降解产物。3.5脆碎度脆碎度是用于检查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情况及其物理强度的指标，如压碎强度等。,制剂质量研究的一般内容,3.6 pH值pH值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH值的检查。3.

5、7异常毒性、升压物质、降压物质必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。,制剂质量研究的一般内容,3.8残留溶剂 制剂工艺中若使用了有机溶剂，应根据所用有机溶剂的毒性和用量进行残留溶剂的检查。具体内容可参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。3.9其他 静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，口服溶液剂、埋植剂和私膜给药制剂等处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。,制剂质量研究的一般内容,4、含量(效价)测定通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量(效价)进行测定。,方法学研究,1、方法的选择及验证的一般原则通常应针对研究项目的目的选择有效的质量研究用试验方法。方法的选择要有依据，包括文献的、理论的及试验的依据。常规项目可采用药典收载的方法，视不同情况进行相应的方法验证工作，以保证所用方法的可行性；针对所研究药品的试验方法，应经过详细的方法学验证，确认方法的可行性。,方法学研究,2、常规项目试验的方法常规试验可参照现行版药典凡例和附录收载的方法进行。如溶解度、熔点、旋光度或比旋度、吸收系

6、数、凝点、馏程、相对密度、折光率、私度、碘值、酸值、皂化值等等。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时可对方法的操作步骤等做适当的修订，以适应所研究药品的需要，但修订方法需要有相应的试验或文献依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应进行详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实方法的可行性。,方法学研究,3、针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法，如鉴别、杂质检查、残留溶剂检查、制剂的溶出度或释放度检查，以及含量测定等，均应在详细的方法学研究基础上确定适宜的试验方法。,方法学研究,3.1 鉴别试验，其方法有常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法等。 通常尽可能采用与原料药相同的方法，但需注意:(1)由于多数制剂中均加有辅料，应排除制剂中辅料的干扰。(2)有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度高、专属性强、操作较简便的方法，如色谱法等。,方法学研究,3.2杂质检查 制剂中杂质的检查方法通常采用色谱法，研发者可根据杂质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法等，有时

7、也可采用呈色反应等方法。 要研究制剂中辅料对杂质检查的干扰，并应设法排除辅料的干扰。,方法学研究,3.3溶出度溶出度检查方法的选择：转篮法，以100转/分钟为主；桨法，以50转/分钟为主。溶出量一般为45分钟70%以上，小杯法用于规格小的品种。溶出介质通常采用水、0.1 mol/L盐酸溶液、缓冲液(pH值3-8为主)。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。若介质中加入有机溶剂，如异丙醇、乙醇等应有试验或文献的依据，且尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。,方法学研究,3.4释放度缓释与控释制剂，按药典附录释放度第一法检查。肠溶制剂，按药典附录释放度第二法检查。透皮贴剂，按药典附录释放度第三法检查。释放度检查所用的溶出介质，原则上与溶出度相同，但缓控释制剂应考察其在不同pH介质中的释放情况。,方法学研究,3.5含量测定 含量测定要求采用的方法具有专属性和准确性。由于制剂的含量限度一般较宽，故可选用的方法较多，主要有:(1）色谱法。主要采用高效液相色谱法和气相色谱法。(2) 紫外分光光度法。该法测定宜采用对照品法，以减少不同仪器间的误

8、差。若用吸收系数（1% 1cm）计算，其值宜在100以上；同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。测定中应尽量避免使用有毒的及价格昂贵的有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂。(3)比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。 制剂的含量测定一般首选色谱法。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,1 性状 本品为淡黄色薄膜衣片。除去衣膜，片芯为白色。2 鉴别21 烟酸的鉴别 参考中国药典二部烟酸鉴别项下方法，采用化学法（显色）作为本品的鉴别方法。采用了两种方法，设置阳性、阴性对照。22 洛伐他汀的鉴别 洛伐他汀含量测定项下的供试品溶液的色谱图中，有与洛伐他汀对照品溶液主成分峰保留时间一致的色谱峰。三批样品的供试品溶液与洛伐他汀对照品溶液的高效液相色谱图见附图1附图4。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,3 检查31 有关物质 本品的主要成分为烟酸与洛伐他汀，由于烟酸较稳定，中国药典二部收载的烟酸原料及烟酸的制剂均无有关物质检查

9、项，洛伐他汀则较不稳定，在美国药典24版及中国卫生部部标准（WS-045（C-033）-97）中均对洛伐他汀原料的有关物质进行检查。所以重点对本品中洛伐他汀的有关物质进行检查。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,31 有关物质 采用了HPLC法，需要对所采用的方法进行方法学考察，包括：仪器及色谱条件 、 流动相的选择 、波长的选择 、供试品溶液的制备和测定 、样品提取方法及溶液稳定性 、方法专属性、检测限、三批供试品的有关物质检查 等内容。所有的图谱必须附上。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,32 溶出度由于本品中的洛伐他汀为速释成分，洛伐他汀在水中的溶解度很小，故依据有关规定，应进行溶出度检查。对溶出方法、溶出介质 、转速的选择 、溶出度的测定方法 进行试验。其中溶出度测定方法要进行方法学考察，内容有：色谱条件 、测定法 、专属性 、样品溶液的稳定性 、溶出度回收率试验 、溶出曲线绘制及均一性试验 、三批样品溶出度测定 等。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,33 释放度 此项检查是测定本品中烟酸的释放度水平。 包括：测定方法的确定 、释放度条件的确定（释放度介质的选择依据 、转速及取样时间的选择 ）、专属性实验 、回收率实验 、测定液的稳定性考察 、线性试验 、烟酸释放度测定 、烟酸释放度均一性实验 、 含量均匀度 、重量差异 等内容。,例：复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料,4 含量测定 洛伐他汀的含量测定（HPLC）：色谱条件与系统适用性试验 、测定方法、精密度试验 、重复性试验 、回收率试验 、线性 、溶液稳定性 等烟酸的含量测定（分光光度法 ）： 方法专属性 、线性试验 、溶液稳定性 、回收率试验 、测定的重复性试验 、三批样品的烟酸含量测定结果 等,附：化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求,3.2类新药是指已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,

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