艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验(日本)
15页1、艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验摘要目的 研究艾拉莫德(T-614)对单用甲氨蝶呤(MTX)不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中,总共 253 名患者按照 2:1 的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药,前 4 周剂量为 25mg/日(每天一次,每次 25mg) ,后 20 周剂量为 50mg/日(每天两次,每次 25mg) 。两组患者均给予 MTX,剂量为 6 或 8mg/周。结果 第 24 周时,艾拉莫德组中达美国风湿病学会 20%改善标准(ACR20 )的比例为 69.5%,而安慰剂组为 30.7%(P5.1) 。每隔 8 周,进行一次这些评价。以不良事件报告,实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析,及身体检查来评估安全性。这些评估在观察期和治疗期的每次访问时(治疗开始后第 0、2、4、6、8、10、12、16、20 和 24 周)进行。统计学分析假设艾拉莫德组的 ACR20 为 50%,而安慰剂组为 25%,为了使 ACR20 缓解
2、率在以 Fishers 精确检验为 90%把握度且 为 0.05 的情况下显示出 25%的差异,估计两组所需的样本量分别为 128 名和 64 名患者(随机比例为 2:1) 。考虑到患者可能脱落,估计需 240 名受试者(艾拉莫德组 160 名患者,安慰剂组80 名患者) 。比较组间的人口统计学和基线参数,用 t 检验比较连续变量,用 Fishers 精确检验比较分类变量。所有疗效分析主要以整个分析集进行,整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者,其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。以Fishers 精确检验,比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点,即第24 周时的 ACR20(LOCF) 。对于 ACR20,也列出了符合方案集的结果。汇总统计并列出了每组中各 ACR 核心组分、免疫检测值、HAQ-DI 和 DAS28 相对于基线值的变化,用配对 t 检验进行组内比较,用 t 检验进行组间比较。所有安全性分析以安全性分析集进行,安全性分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者,其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。计算了不良事件的发生率,用 Fish
3、ers 精确检验进行了两组间的比较。检验的显著性水平如下:组间均匀性双侧 15%,组间和组内比较双侧 5%。结果患者参数总共评价了 389 名患者的入组资格。在这些患者中,将 253 名合格患者以2:1 的比例随机分入艾拉莫德组(n=165)和安慰剂组(n=88) (图 1) 。由于疗效和安全性数据不可用,艾拉莫德组中的 1 名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。因违背方案、违反资格或/和提前中断药物治疗(少于 16 周或因症状恶化少于 8 周) ,共有 34 名患者(艾拉莫德组的 20 名患者和安慰剂组的14 名患者)被排除出符合方案集。图 1 随机方案和患者配置。合格的患者按照 2:1 的比例被分入艾拉莫德组(艾拉莫德+MTX)或安慰剂组(安慰剂+MTX) 。MTX 甲氨蝶呤未完成 24 周治疗的患者百分比,艾拉莫德组为 10.3%,安慰剂组为20.5%;由于症状恶化中断研究的患者,艾拉莫德组为 4.2%,安慰剂组为 12.5%;由于不良事件中断研究的患者,艾拉莫德组为 4.2%,安慰剂组为 3.4%。表 1 列出了基线时的人口统计学资料,表 2 列出了基线时安全性分析集和整个分
4、析集的患者临床参数。基线时,组间没有统计学意义的显著性差异(P0.22) ,n(%)104(63.4) 32(36.4) 5.1) 。DAS28 用 28 个关节计数的疾病活动分数、CRP C-反应蛋白 %患者重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解 重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解安全性艾拉莫德组 80.5%的患者报告了不良事件(AEs) ,安慰剂组为 75.0%,两组间无明显差异。发生 AEs 的老年(65 岁)患者,在艾拉莫德组占 96.9%,在安慰剂组占 81.3%,而发生 AEs 的年轻(65 岁)患者,分别为 76.5%和73.6%。表 3 列出了5%患者发生的 AEs。表 3 中列出了所有 AEs 的发生率,均未见组间有统计学意义的显著性差异。艾拉莫德组和安慰剂组中最常报告的AEs 是用药事管理医学词典-首选词编码的血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞数量减少。这些 AEs 是轻度或者中度的。艾拉莫德组中有 7 名患者因以下 AEs 中断了研究:细胞标记物(KL-6)增加、间质性肺病、口腔炎、白细胞数量减少、背痛、腹泻/侧腹部疼痛和贫血/白细胞数量
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