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艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验(日本)

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  • 卖家[上传人]:mg****85
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    • 1、艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验摘要目的 研究艾拉莫德(T-614)对单用甲氨蝶呤(MTX)不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中,总共 253 名患者按照 2:1 的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药,前 4 周剂量为 25mg/日(每天一次,每次 25mg) ,后 20 周剂量为 50mg/日(每天两次,每次 25mg) 。两组患者均给予 MTX,剂量为 6 或 8mg/周。结果 第 24 周时,艾拉莫德组中达美国风湿病学会 20%改善标准(ACR20 )的比例为 69.5%,而安慰剂组为 30.7%(P5.1) 。每隔 8 周,进行一次这些评价。以不良事件报告,实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析,及身体检查来评估安全性。这些评估在观察期和治疗期的每次访问时(治疗开始后第 0、2、4、6、8、10、12、16、20 和 24 周)进行。统计学分析假设艾拉莫德组的 ACR20 为 50%,而安慰剂组为 25%,为了使 ACR20 缓解

      2、率在以 Fishers 精确检验为 90%把握度且 为 0.05 的情况下显示出 25%的差异,估计两组所需的样本量分别为 128 名和 64 名患者(随机比例为 2:1) 。考虑到患者可能脱落,估计需 240 名受试者(艾拉莫德组 160 名患者,安慰剂组80 名患者) 。比较组间的人口统计学和基线参数,用 t 检验比较连续变量,用 Fishers 精确检验比较分类变量。所有疗效分析主要以整个分析集进行,整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者,其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。以Fishers 精确检验,比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点,即第24 周时的 ACR20(LOCF) 。对于 ACR20,也列出了符合方案集的结果。汇总统计并列出了每组中各 ACR 核心组分、免疫检测值、HAQ-DI 和 DAS28 相对于基线值的变化,用配对 t 检验进行组内比较,用 t 检验进行组间比较。所有安全性分析以安全性分析集进行,安全性分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者,其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。计算了不良事件的发生率,用 Fish

      3、ers 精确检验进行了两组间的比较。检验的显著性水平如下:组间均匀性双侧 15%,组间和组内比较双侧 5%。结果患者参数总共评价了 389 名患者的入组资格。在这些患者中,将 253 名合格患者以2:1 的比例随机分入艾拉莫德组(n=165)和安慰剂组(n=88) (图 1) 。由于疗效和安全性数据不可用,艾拉莫德组中的 1 名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。因违背方案、违反资格或/和提前中断药物治疗(少于 16 周或因症状恶化少于 8 周) ,共有 34 名患者(艾拉莫德组的 20 名患者和安慰剂组的14 名患者)被排除出符合方案集。图 1 随机方案和患者配置。合格的患者按照 2:1 的比例被分入艾拉莫德组(艾拉莫德+MTX)或安慰剂组(安慰剂+MTX) 。MTX 甲氨蝶呤未完成 24 周治疗的患者百分比,艾拉莫德组为 10.3%,安慰剂组为20.5%;由于症状恶化中断研究的患者,艾拉莫德组为 4.2%,安慰剂组为 12.5%;由于不良事件中断研究的患者,艾拉莫德组为 4.2%,安慰剂组为 3.4%。表 1 列出了基线时的人口统计学资料,表 2 列出了基线时安全性分析集和整个分

      4、析集的患者临床参数。基线时,组间没有统计学意义的显著性差异(P0.22) ,n(%)104(63.4) 32(36.4) 5.1) 。DAS28 用 28 个关节计数的疾病活动分数、CRP C-反应蛋白 %患者重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解 重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解安全性艾拉莫德组 80.5%的患者报告了不良事件(AEs) ,安慰剂组为 75.0%,两组间无明显差异。发生 AEs 的老年(65 岁)患者,在艾拉莫德组占 96.9%,在安慰剂组占 81.3%,而发生 AEs 的年轻(65 岁)患者,分别为 76.5%和73.6%。表 3 列出了5%患者发生的 AEs。表 3 中列出了所有 AEs 的发生率,均未见组间有统计学意义的显著性差异。艾拉莫德组和安慰剂组中最常报告的AEs 是用药事管理医学词典-首选词编码的血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞数量减少。这些 AEs 是轻度或者中度的。艾拉莫德组中有 7 名患者因以下 AEs 中断了研究:细胞标记物(KL-6)增加、间质性肺病、口腔炎、白细胞数量减少、背痛、腹泻/侧腹部疼痛和贫血/白细胞数量

      5、减少/红细胞数量减少/ 血红蛋白减少/红细胞比容减少。安慰剂组中有 3 名患者因以下 AEs 中断了研究:滑膜破裂、心力衰竭和关节扭伤。艾拉莫德组中有 5 名患者报告了严重 AEs(胃十二指肠溃疡、腱断裂、一氧化碳中毒、间质性肺病和视网膜出血) ,安慰剂组中有 3 名患者报告了严重 AEs(滑膜破裂、输卵管癌和心力衰竭) 。未报告死亡。表 3 5%患者发生的不良事件艾拉莫德+MTX(n=164)安慰剂+MTX(n=88)鼻咽炎 28(17.1) 14(15.9)咽炎 7(4.3) 6(6.8)上呼吸道炎症 9(5.5) 2(2.3)口腔炎 11(6.7) 2(2.3)淋巴细胞数量减少 23(14.0) 8(9.1)AST 增加 16(9.8) 5(5.7)ALT 增加 9(5.5) 7(8.0)2-微球蛋白增加 13(7.9) 2(2.3)2-微球蛋白尿增加 11(6.7) 1(1.1)血清铁减少 35(21.3) 16(18.2)数值为患者数量(%)AST 天冬氨酸转氨酶,ALT 丙氨酸转氨酶艾拉莫德组和安慰剂组均报告了 ALT 和 AST 升高(表 3) 。观察到艾拉莫德组中有 3

      6、 名患者(1.8%)的 ALT 和 AST 浓度高于 100U/L,安慰剂组中有 2名患者(2.3%) 。没有患者因 ALT 和 AST 升高而中断研究治疗。艾拉莫德组中有 1 名患者的白细胞(2.010 3/L)和红细胞(2.510 6/L)数量出现了显著减少;这些异常的实验室结果在患者停止研究治疗后得以恢复。所有组内均未观察到血压较基线值变化的明显趋势。讨论本研究首次证实了两个小分子 RA 制剂,艾拉莫德和 MTX 联用,相较于安慰剂和 MTX,对 MTX 响应不足的活动 RA 患者有统计学和临床意义的改善。第 24 周时艾拉莫德组的主要终点 ACR20 缓解率为 69.5%,而安慰剂组为30.7%( P0.001) 。第 8 周和第 16 周时艾拉莫德组的 ACR20 缓解率比安慰剂组有显著改善(图 2) 。用艾拉莫德治疗 24 周,ACR50 、ACR70 、HAQ-DI 和DAS28-CRP 均优于安慰剂组。最近,治疗指南提议临床实践中 RA 的治疗目标是缓解病情,轻度疾病活动性被设为可接受的治疗目标,特别是对于长期患病、大量关节损伤和之前几个治疗均失败的患者。在当前研究中,

      7、基线时,两组 RA 的平均持续时间是 4年以上,压痛和肿胀关节的数量分别为6 和4。因此,我们认为入选至当前研究的患者的治疗目标是“ 轻度疾病活动性 ”(DAS28-CRP3.2) 。治疗 24 周后,艾拉莫德组中达到此目标的患者占 47.6%,安慰剂组中占 20.5%。基线时,艾拉莫德组轻度疾病活动性的患者占 1.2%,安慰剂组占 0%。而且,艾拉莫德组中临床缓解(DAS28-CRP2.6 )的患者占 27.4%,而安慰剂组中占 9.1%。B 细胞可产生自身抗体,对抗如类风湿因子的靶点 IgG Fc 区之类的抗原。类风湿因子在诊断 RA 时的敏感度,在大多数交叉研究中约为 75%,约有 25%的 RA 患者未在血清中检测到类风湿因子。类风湿因子呈阳性的 RA 患者,与类风湿因子呈阴性的患者相比,在功能和影像学上更加严重。最近,类风湿因子或抗环瓜氨酸肽(抗 CCP)抗体和 IgG 浓度的升高成为了两个简单的生物标记物,可在治疗前常规使用,用于预测难治 RA 患者对利妥昔单抗, B 细胞清除单克隆抗体的响应。在该研究中,用艾拉莫德+MTX 治疗 24 周后的类风湿因子较基线值显著减少了

      8、33%(P0.001 ) ,而安慰剂 +MTX 治疗后,类风湿因子较基线值增加了 14%(不显著) 。此外,第 24 周时艾拉莫德组的 IgG、IgM 和IgA 浓度较基线值显著降低(所有值的 P0.001) ,而安慰剂组中这些浓度未发生显著变化(IgG 和 IgM 轻微增加,IgA 轻微减少) (表 2) 。这些结果表明,艾拉莫德和/或艾拉莫德诱导的协同作用有免疫作用,而 MTX 单独用药无此作用。之前,RA 患者用艾拉莫德(无 MTX)治疗 52 周,观察到 ALT 和 AST 浓度在 100U/L 以上的分别占 9.8%和 6.9%。这些 ALT 和 AST 升高在第 4 周和第8 周之间最明显,在治疗期间或接近中断治疗时自行恢复了。因此,MTX 和艾拉莫德联合治疗的一个安全性关注点是潜在的肝脏毒性。但是,在该研究中,以艾拉莫德+MTX 治疗的 RA 患者中,发现 ALT 和 AST 浓度在 100U/L 以上的分别仅占 1.2%和 0.6%;用安慰剂+MTX 治疗的患者中,我们看到了相似的增加,分别为 1.1%和 1.1%。这些结果表明,艾拉莫德和 MTX 结合治疗未增加肝毒风

      9、险。由于本研究选择的患者已经 MTX 治疗 12 周以上,且 AST 或 ALT 浓度低于正常值的上限,考虑到一个可能性是用艾拉莫德+MTX 治疗之前用 MTX治疗过的患者对肝功能有相对良好的安全性。艾拉莫德组有 1 名患者的白细胞( 2.0103/L)和红细胞( 2.5106/L)数量明显减少,这些异常的实验室结果在患者停止研究治疗后得以恢复。这些结果表明,在伴随肝酶和血液学监测时,可安全使用艾拉莫德和 MTX 联合治疗。本研究中使用的 MTX 剂量(6 或 8mg/周)比欧洲和美国使用的剂量低,是因为在本研究开始时日本批准的最大剂量为 8mg/周(MTX 的更大剂量在 2011年 2 月批准) 。需进一步的研究,才能确证当使用更高剂量 MTX 替代当前低剂量时,艾拉莫德和 MTX 联合治疗是否有更大的疗效。因为艾拉莫德的作用机制不同于 MTX,MTX+艾拉莫德联合治疗的疗效优于 MTX+安慰剂,对于 MTX 响应不足或无法负担昂贵生物制剂的患者,这种联合治疗是一个很好的治疗选择。总之,对于 MTX 响应不足的活动性 RA 患者,以艾拉莫德和 MTX 这种新的联合治疗 24 周是有效且耐受的。

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